Введение. Написание данного обзора совпало со знаменательной датой – 100-летием со дня рождения профессора А.А. Кричевской, заведующей кафедрой биохимии биолого-почвенного факультета Ростовского госуниверситета. Научная школа, созданная Алисой Александровной, включает изучение многочисленных аспектов биохимических процессов в ЦНС, в том числе и изучение роли полиаминов (ПА) при экстремальных воздействиях.
Актуальность изучения ПА обусловлена их полифункциональностью в живом организме, что особенно важно для ЦНС. ПА участвуют в таких процессах как увеличение продолжительности жизни, регуляция активности рецепторов и ионных каналов; они оказывают позитивное влияние на поведение, обучение и память [1, 2, 7]. Для ПА установлены антиоксидантные, антивоспалительные , нейропротекторные , антидепрессивные и противосудорожные эффекты [1, 7].
Строение
ПА.
К ПА относятся путресцин [NН2(СН2)4NH2],
спермидин
[NН2(CH2)4NH(СН2)3NH2]
и спермин [NН2(CH2)3NH(СН2)4NH(СН2)3NH2].
ПА присутствует во всех тканях эукариотов и имеют важное значение для клеточной пролиферации, роста и развития. Поскольку их первичные и вторичные аминогруппы связаны с Н*, при физиологических значениях рН ПА взаимодействуют электростатически с отрицательно заряженными молекулами, такими как ДНК, РНК, белками и фосфолипидами [8]. В живых организмах ПА представлены как в свободных (протонированных), так и в связанных формах. Взаимодействие ПА с нуклеиновыми кислотами и кислыми макромолекулами более стабильно, чем с неорганическими катионами (Mg2+ и Са2+), что определяет значительно более низкие концентрация свободных ПА, в отличие от связанных форм.
Обмен ПА в организме млекопитающих в норме. ПА могут взаимно превращаться друг в друга при их биосинтезе и распаде [1]. Путресцин синтезируется из орнитина, в образовании которого участвует фермент аргиназа. Скорость лимитирующим ферментом в биосинтезе ПА является орнитиндекарбоксилаза (ОDC). Спермидинсинтетаза является ферментом, который осуществляет перенос NH2 (CH2)3-фрагмента S-аденозилметионина к аминогруппе путресцина, что приводит к образованию спермидина. Спермин формируется путем добавления NH2 (CH2)3- фрагмента к спермидину с участием фермента сперминсинтазы. Спермин и спермидин преобразуются обратно в путресцин в результате катаболизма с участием ферментом: полиаминоксидазы, сперминоксидазы (SMO), ацетилполиаминоксидазы (AcPAO). SMO осуществляет окислительный переход спермина в спермидин. Спермин может быть преобразован в более низкомолекулярные полиамины в ходе двух последовательных ферментативных реакций. Первая: спермин или спермидин ацетилируются ферментом спермидин/сперминN1-ацетилтрансферазой 1 (SSAT1), который является ключевым регуляторным ферментом определяющим распад ПА [18]. Ацетилированные спермин и спермидин впоследствии подвергаются окислительному расщеплению между С3 и N4 с образованием более низкомолекулярных полиаминов. Второй путь предполагает образование диацетилспермина. Важно отметить, что как синтез ПА, так их распад осуществляется с переносом трехатомного (СН2)3-фрагмента. Продукты окисления ПА являются более низкомолекулярные ПА, Н2О2, 3-аминопропаналь (3-АП) и 3-ацетиламинопропаналь. Эти альдегиды неустойчивы и самопроизвольно переходят в акролеин после дезаминирования. Акролеин, ненасыщенный альдегид, легко вступает в реакцию с остатками лизина белков с образование белок-конъюгированного акролеина (PCAcrolein) [19] . Акролеин, высокотоксичный ненасыщенный альдегид, при взаимодействии с белками, липидами, нуклеиновыми кислотами оказывает системное повреждающее действие, что приводит к гибели клеток.
Обмен ПА и его регуляция. Активность ферментов биосинтеза и распада ПА: ODC, SAMDC и SSAT1 регулируется за счет изменений концентраций ПА, а также различными соединениями: факторами роста, гормонами и т.д. [16]. При высоких концентрациях спермидина и спермина в клетках активности ферментов синтеза ПА (ODC и SAMDC) подавляются, в то время как активность ферментов распада (SSAT1) увеличивается. И, наоборот, когда клеточное содержание ПА снижается, ODC и SAMDC позитивно регулируются и SSAT1 подавляется. Регуляция синтеза и распада ПА происходит на уровне транскрипции и трансляции биосинтеза данных ферментов [16]. При увеличении содержания ПА внутри клетки активность ODC подавляется путем индукции белка - антиэнзима, образующего комплекс с ODC-мономером, приводящей к инактивации его ферментивной активности [2]. Деградация этого комплекса происходит в 26S протеасомах. Кроме того белок – антиэнзим способен ингибировать поглощение ПА или стимулировать их секрецию. Более сложная регуляция активности ODC представлена белком – ингибитором антиэнзима [17].
В норме гомеостаз ПА поддерживается сложными множественными механизмами обратной связи на уровне их биосинтеза, распада, поглощения и выхода из клетки [1, 7]. Рассматривая роль полиаминов в патогенезе тех или иных заболеваний, многие авторы придерживаются термина «система полиаминов», под которой подразумевается все многообразие производных полиаминов (ацетилпутресцин, ацетилспермидин, ацетилспермин, кадаверин и его производные), ферментов их синтеза и распада, а также их трансмембранных переносчиков.
Общие закономерности физиологических и патофизиологических эффектов ПА. Показано, что пато- и физиологические проявления чрезмерного накопления ПА в клетке связаны с трансформацией тканей и/ или с апоптозом, в то время как снижение их содержания приводит к торможению роста клеток, миграции или блокированию развитию биосинтеза нуклеиновых кислот и белков, остановки в развитии эмбриона. Резкое увеличение содержания ПА и активация ферментов их синтеза (ODC и SAMDC) связывают с гиперпролиферацией и развитием онкологического процесса [16] .Активация распада ПА вызывает окислительный стресс (ОС) во всех тканях организма животных, что вносит существенный вклад в молекулярные механизмы старения и патогенез заболеваний, связанных с развитием ОС [1, 18].
ПА и ЦНС. В структурах головного мозга содержание ПА различно. Показано неравномерное распределение ПА между глией и нейронами, в больших концентрациях они обнаружены в глиальных клетках. Экспрессия ODC в глии наблюдается при функциональной активации, вызванной нейрональной трансплантацией . Добавление ПА может оказывать токсическое воздействие на культуру нейронов. Было показано, что при инкубации чистой нейрональной культуры с 50 мкМ спермина наблюдается гибель клеток, в то время как в целостной структуре срезов мозга, где нейроны находятся вместе с глией (астроцитами), данная концентрация спермина не вызывала их гибели [7]. Тот факт, что ПА синтезируются в нейронах, а аккумулируются в глии, позволил Скачкову с соавторами [7] предложить гипотезу о роли ПА в качестве глиотрансмиттеров, выполняющих регуляторную функцию по отношению к нейронам. Причем поступление ПА в клетках мозга в определенных случаях осуществляется через систему ПА эндотелия и капилляров мозга. Особенно важным представляется изучение роли глиотрансмиттеров-ПА в патогенезе ишемического инсульта.
Развитие острой фокальной ишемии головного мозга запускает патохимические реакции, которые протекающие как в нейронах, так и в глии (астроцитоз, микроглиальная активация). Область мозга с необратимой гибелью нейронов появляется в течение 6-8 минут после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и получила название «очаг», «сердцевина» или «ядерная» зона ишемии [ 3, 4, 6]. В первые несколько часов (до 7 часов) зона очага инсульта окружена ишемизированной, но живой тканью, получившей название зоны «полутени» или пенумбры [3, 6]. В области полутени быстрее и в большей степени нарушается функция клеток глии, чем нейронов, при этом клетки остаются структурно сохранными, что открывает возможности для нейропротекции [3, 6].
Несмотря на тесные структурно-функциональные взаимоотношения нейронов с глией, метаболические процессы в них строго компартментализированы. Модельные опыты in vitro на культурах нейронов или глии позволяют определить характерные специфические процессы для каждого типа клеток. Показано, что система ПА разнонаправлено вовлечена в молекулярные механизмы ишемического каскада в нейронах или в глии.
Система полиаминов при ишемии – нейротоксичность и нейропротекция. ПА могут участвовать в индукции ОС, участвуя в образовании - во-первых, активные формы кислорода (АФК), супероксид-анион-радикала, Н2О2 и гидроксильного радикала (OH*) и, во-вторых, ненасыщенных альдегидов, таких как 3-АП и акролеина [1]. Добавление спермина и спермидина в культуру клеток, содержащую сыворотку крови, вызывает ингибирование пролиферации любых типов клеток за счет образования продуктов окисления ПА аминоксидазой - Н2О2 и акролеина [18]. Было показано, что в клеточной культуре полное ингибирование роста клеток достигается при инкубации с 10 мкМ акролеина, 100 мкМ H2O2 и 20 мкМ гидроксила [23]. Акролеин является более токсичным агент для ткани мозга, чем АФК.
Введение в нейрональную культуру, содержащую токсические дозы спермина, альдегиддегидрогеназы – фермента устраняющего акролеин, предотвращало гибель клеток [18]. На модели глюкозокислородной депривации на культуре нейробластомы M. Nakamura с соавт.установили, что именно Са2+ является фактором, вызывающим токсичность ПА. При этом в нейроне происходит снижение содержания ПА и увеличение образования продуктов распада ПА PCAcrolein [15].
Показано, что концентрация Са2+ от 20 до 40 мкМ вызывает высвобождение ПА из рибосомы in vitro, что, по-видимому, является механизмом запуска процесса их распада с образованием акролеина[15]. Одним из основных путей для входа Ca2+ в нейроны являются каналы АМРА и NMDA рецепторов. Установлено, что ПА глии способны защищать нейроны от гибели регулируя данные рецепторные каналы нейронов [7].
Вопрос о токсичности ПА при ишемии мозга напрямую связан с эффектом спермина на мембраны митохондрий. Известно, что спермин является митохондриальным открывающим унипортером – агонистом кальциевых каналов. Показано, что нейропротекторный эффект препарата дизоксида при экспериментальной ишемии-реперфузии у крыс снижается при введении спермина [11] .
Saiki R. с соавторами в экспериментальной модели инсульта с фотохимически индуцированным тромбозом (ФИТ) у мышей определили образование акролеина из ПА в зоне очага инсульта[19]. Средний объем инфаркта на 24 ч ФИТ составил 23 мм3, что сопровождалось увеличением содержания PCAcrolein в 28 раз. Содержание спермидина и спермина были снижено, в то время как содержание путресцина увеличивалось в зоне инфаркта, что сопровождалось увеличением активностей ферментов распада ПА - SMO и AcPAO в очаге инфаркта. При этом содержание PCAcrolein и всех ПА были значительно выше в плазме крови ФИТ мышей по сравнению с контролем [19]. В дальнейшем была установлена более высокая степень корреляция между размерами инфаркта мозга у мышей с содержанием PCAcrolein, чем с Н2О2 [12].
В модельных опытах на монгольских песчанках при глобальной ишемии головного мозга показано, что в гиппокампе активность фермента синтеза ПА увеличивается в 16 раз, а содержание путресцина – в 4 раза [24]. Одновременно при ишемии наблюдается активация ферментов распада ПА с образованием различных цитотоксических альдегиды (3-АП, акролеина) и активных форм кислорода (Н2О2) [22] . Введение ингибиторов ODC препятствует развитию ишемического повреждения головного мозга, что указывает на критическую роль накопления ПА [24].
Нейропротекторное действие ПА в условиях ишемии головного мозга показано при профилактическом введении ПА (путресцина, спермина и спермидина) экспериментальным животным [10, 14, 24].
ПА выполняют функции ловушек свободных радикалов при индукции ПОЛ в гомогенатах головного мозга различными прооксидантами (Fe2+ и др.) [9]. Ингибирование фермента распада ПА полиаминоксидазы как специфическим ингибитором 72527, так и неспецифическим обеспечивает нейропротекцию в модели окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) крыс [24]. Введение N1, N4, N8-tribenzylspermidine - блокатора канала NMDA рецепторов приводило к снижению содержания Ca 2+ и PCAcrolein в нейронах, что ассоциировалось с уменьшением размера очага инфаркта мозга [15] .
На моделе фокальной ишемии головного мозга у крыс со спонтанной гипертонией методом МРТ показано, что введение спермина способствует снижению неврологического дефицита и размера зоны очага ишемического инсульта [20].
В литературе существуют противоречивые данные о содержании ПА в клетках (нейронах, глии, астроцитах) и структурах мозга (кора, гипоталамус, гиппокамп) после воздействия ишемии. Очевидно, что рассматрая динамику изменения содержания ПА в структурах мозга, особенно, важно обратить внимание на соотношение нейрон-глия. Скачков с соавт. обосновывая гипотезу о ПА как глиотрансмиттерах, указывает на способность глии высвобождать ПА для защиты нейронов от апоптоза, т.е. осуществлять нейропротекторную функцию [7]. Соотношение глии и нейронов в той или иной структуре мозга авторы рассматривают как основной фактор, определяющий различную чувствительность к ишемии. Гиппокамп, как структура мозга с низким соотношением глия-нейрон, является наиболее чувствительной структурой к ишемии [7].
Старение и чувствительность к ишемии. Uemura, T. с соавт [23] показали, что молодые животные отличаются большей устойчивостью к ишемии мозга, чем старые, что коррелировало с уровнем ПА в мозге. Эти данные согласуются с работами, выполненными в нашей лаборатории. В мозге быстростареющих мышей характеризующихся повышенной чувствительностью к гипоксии, содержаниие ПА было значительно ниже, чем у контрольных [5].
Исходя из ПА-глиальной концепции, эти данные о возрастном снижении количества ПА в мозге , позволили Скачкову с соавторами обосновать угасание нейропротекторной роли глии при ишемии [7]
Существует определенная временная зависимость в количественном изменении ПА в мозге. Содержание спермина и спермидина снижается через 6 ч и 24 ч после окклюзии средней мозговой артерии в ишемизированном полушарии головного мозга [24]. В работе корейских ученых показано повышение содержание ацетильных производных и спермина через 5 суток после окклюзии в ткани мозга [21], что свидетельствует об активации распада.
Концепция «ишемической полутени» свидетельствует о том, что существует определенный временной период после ишемического инсульта, т. н. «терапевтическое окно» (4,5 – 7 часов) для возможного фармакологического вмешательства и предотвращения дальнейшей гибели нервных клеток в зоне ишемической полутени, в условиях выхода из митохондрий цитохрома С в цитоплазму нейронов и последующей активацией каспаз [3, 4, 6]. Показано участие ПА в этом процессе. В фазе премитохондиальной гибели клеток в зоне ишемической полутени наблюдалось повышение содержания путресцина, коррелирующее с объемом мертвых клеток в зоне полутени [24], а также на ранних стадиях наблюдается увеличение метаболизма ПА с индукцией, как фермента их синтеза ОДК, так и распад полиаминооксидазами [24]. Путресцин и 3-АП накапливаются в зоне ишемической полутени в течение 2 ч после ишемического инсульта, поддерживая тем самым резкое увеличение активность метаболических путей взаимопревращения ПА [24] . При этом 3-АП спонтанно превращается в акролеин, содержание которого в зоне очага инсульта увеличивается в 28 раз[19]. Накопление 3-АП и акролеина в лизосомах в течение 3-4 ч после инсульта вызывает выход протеолитических ферментов, что приводит к нарушению митохондриальной целостности [24] .
На различных моделях ишемии головного мозга у крыс показано, что введение нейропротекторов (ацетилцистеина, карнозина) приводит к нейтрализации акролеина, 3-АП и Н2О2 [2, 24].
Проведенные исследования на животных позволили разработать маркеры инсульта для клинических исследований.
В клинико-биохимических исследованиях больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) показано увеличение содержания продуктов распада ПА 3-АП, акролеина, PCAcrolein в крови и в СМЖ [12, 13, 22, 25] , а также активация фермента распада ПА (SPO) в плазме больных, перенесших инсульт [22] .
При этом содержание PCAcrolein и активность SPO коррелирует с размером инсульта [13]. Содержание свободных полиаминов снижается, а связанных увеличивается в острейшую фазу ишемического инсульта в крови больных [неопубликованные данные].
Диагностическая значимость определения содержания ПА, продуктов их распада и ферментов обмена была подтверждена при обследовании больных с молчащим (лакунарным) инсультом [13].
Лечение инсульта на разных этапах должно быть направлено на разрыв звеньев этого ишемического каскада [3, 4, 6]. На примере обмена ПА видно, что при ишемии мозга запускаются патогенетические механизмы образования токсических продуктов распада ПА в нейронах, глии и в общем в организме в целом.
Заключение. Таким образом, на основе анализа литературных данных и результатов клинико-биохимических и экспериментальных исследований можно сделать следующее заключение. При ишемии головного мозга ПА выполняют двойственную роль: участвуют в запуске ишемического каскада и продукции токсических альдегидов и АФК, а с другой стороны, обладая нейропротекторным действием, они защищают нейроны от гибели.
Можно предполагать, что разрыв звеньев ишемического каскада с помощью коррекции метаболизма ПА будет эффективным способом лечения ишемического инсульта.
Литература:
- Березов Т.Т., Маклецова М.Г., Федорова Т.Н. Полиамины: их роль в норме и при патологии центральной нервной системы// Анн. клин. эксперимент. неврол. - 2012. - 6. - №2. - C.38-43.
- Березов Т.Т., Маклецова М.Г., Сяткин С.П., Рихирева Г.Т., Куликова О.И., Коновалова Е.В., Федорова Т.Н. Роль обмена полиаминов в функциональной активности мозга в норме и при патологии. (Обзор)// Журн. Невропатол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. – 113.- №7 - С. 54-59.
- Верещагин Н.В., Суслина З.А., Пирадов М.А. Принципы диагностики и лечения больных с острыми ишемическими нарушениями мозгового кровообращения// Нервные болезни. – 2002. - №1. – С.8-14.
- Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. : Медицина, 2001 – 328.
- Маклецова М.Г., Куликова О.И., Стволинский С.Л., Федорова Т.Н. Содержание полиаминов в мозге 10-дневных и взрослых мышей линий SAMP1 и SAMR1, характеризующихся разным темпом старения// Нейрохимия. - 2013. – 30 - № 3 - С.229-232.
- Очерки ангионеврологии/ Под. Ред. Суслиной З.А. – М.:Изд-во «Атмосфера», 2005. – 368 с.
- Скачков С.Н., Антонов С.М., Итон М.Д. Глия и глиальные полиамины. Роль в функционировании в норме и патологии. Биологические мембраны// 2016. – 33. - №1 – С.3-31.
- Хомутов М.А., Вейсель Я., Хивонен М., Кейнанен Т.А., Вепсалайнен Й., Алхонен Л., Хомутов А.Р., Кочетков С.Н. Регуляция метаболизма спермина и спермидина производными гидроксиламина// Успехи биологической химии. – 2013 – 53- С.121-148.
- Bellґe N. A. V., Dalmolin G.D., Fonini G.,. Rubin M. A., Rocha J.B. T.Polyamines reduces lipid peroxidation induced by different pro-oxidant agents// Brain Research. 2004 - 1008. - N2. – P. 245–251.
- Clarkson A.N. Neuroprotective effects of spermine following hypoxic-ischemic-induced brain damage: a mechanistic study /FASEB Journal . 2004 – 18 - N10 – P.1114-1116.
- Dong H, Wang S, Zhang Z, Yu A, Liu Z. The effect of mitochondrial calcium uniporter opener spermine on diazoxide against focal cerebral ischemia--reperfusion injury in rats// J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2014. - 23. – N.2. – P.303-309.
- Igarashi K., Kashiwagi K. Use of polyamine metabolites as markers for stroke and renal failure // Methods Mol. Biol - 2011- 720 – P.395-408.
- Igarashi K., Kashiwagi K. Protein-conjugated acrolein as a biochemical marker of brain infarction// Mol Nutr Food Res. – 2011 - 55. - N9. – P.1332-1341.
- Li J., Doyle K.M., Tatlisumak T. Polyamines in the Brain: Distribution, Biological Interactions, and their Potential Therapeutic Role in Brain Ischaemia// Current Medicinal Chemistry. 2007. – 14. - N17 – P.1807-1813.
- Nakamura M., T. Uemura, R. Saiki e.a.,Toxic acrolein production due to Ca2+ influx by the NMDA receptor during stroke// Atherosclerosis. – 2016. - 244. – P.131–137.
- Park M.H., Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnostic markers of human diseases// Biomol Ther (Seoul).- 2013 – 21.—N1. – P. 1-9.
- Pegg A.E. Regulation of ornithine decarboxylase// J Biol Chem. – 2006. - 281- N21. – P.14529-14532.
- Pegg A.E. Toxicity of polyamines and their metabolic products// Chem. Res. Toxicol. – 2013. – 26. - N12. – P.1782-1800.
- Saiki R., Nishimura K., Ishii I., Omura T., Okuyama S., Kashiwagi K., Igarashi K. Intense correlation between brain infarction and protein-conjugated acrolein// Stroke. – 2009. – 40. – N10. - P.3356-3361.
- Shirhan M.D., Moochhala S.M., Ng P.-Y. “Spermine reduces infarction and neurological deficit following a rat model of middle cerebral artery occlusion: a magnetic resonance imaging study// Neuroscience. – 2004. – 124. - N2. – P.299–304,
- Shin T.H., Phukan G., Shim J.S., Nguyen D.-T., Kim Y., Oh-Lee J.D., Lee H.-S., Paik M.J., Lee G. Restoration of polyamine metabolic patterns in In Vivo and In Vitro model of ischemic stroke following human mesenchymal stem cell treatment// Hindawi publishing corporation stem cells international. – 2016. - Article ID 4612531, 11 pages http://dx.doi.org/10.1155/2016/4612531
- Tomitori H, Usui T, Saeki N, Ueda S, Kase H, Nishimura K, Kashiwagi K, Igarashi K. Polyamine oxidase and acrolein as novel biochemical markers for diagnosis of cerebral stroke// Stroke. – 2005. – 36. - P.2609 –2613.
- Uemura, T., Watanabe, K., Ishibashi, M., Saiki, R., Kuni, K., Nishimura, K., Toida, T., Kashiwagi, K., Igarashi, K.: Aggravation of brain infarction through an increase in acrolein production and a decrease in glutathione with aging// Biochem.Biophys. Res. Commun. – 2016. – 473. – P.630-635.
- Wood P.L., Khan M.A., Moskal J.R., Todd K.G., Tanay V.A.M.I., Baker G.Aldehyde load in ischemia–reperfusion brain injury: neuroprotection by neutralization of reactive aldehydes with phenelzine// Brain research. -2006. – 1122. – P.1 8 4–1 9 0.
- Yoshida M., Tomitori H., Machi Y., Katagiri D., Ueda S., Horiguchi K., Kobayashi E., Saeki N., Nishimura K., Ishii I., Kashiwagi K., Igarashi K. Acrolein, IL-6 and CRP as markers of silent brain infarction//. Atherosclerosis – 2009. – 203. - N2. - P.557-562.
Literatura:
- Berezov T.T., Maklecova M.G., Fedorova T.N. Poliaminy: ih rol' v norme i pri patologii central'noj nervnoj sistemy// Ann. klin. jeksperiment. nevrol. - 2012. - 6. - №2. - C.38-43.
- Berezov T.T., Maklecova M.G., Sjatkin S.P., Rihireva G.T., Kulikova O.I., Konovalova E.V., Fedorova T.N. Rol' obmena poliaminov v funkcional'noj aktivnosti mozga v norme i pri patologii. (Obzor)// Zhurn. Nevropatol. i psihiatrii im. S.S. Korsakova. - 2013. – 113.- №7 - S. 54-59.
- Vereshhagin N.V., Suslina Z.A., Piradov M.A. Principy diagnostiki i lechenija bol'nyh s ostrymi ishemicheskimi narushenijami mozgovogo krovoobrashhenija// Nervnye bolezni. – 2002. - №1. – S.8-14.
- Gusev E.I., Skvorcova V.I. Ishemija golovnogo mozga. M. : Medicina, 2001 – 328.
- Maklecova M.G., Kulikova O.I., Stvolinskij S.L., Fedorova T.N. Soderzhanie poliaminov v mozge 10-dnevnyh i vzroslyh myshej linij SAMP1 i SAMR1, harakterizujushhihsja raznym tempom starenija// Nejrohimija. - 2013. – 30 - № 3 - S.229-232.
- Ocherki angionevrologii/ Pod. Red. Suslinoj Z.A. – M.:Izd-vo «Atmosfera», 2005. – 368 s.
- Skachkov S.N., Antonov S.M., Iton M.D. Glija i glial'nye poliaminy. Rol' v funkcionirovanii v norme i patologii. Biologicheskie membrany// 2016. – 33. - №1 – S.3-31.
- Homutov M.A., Vejsel' Ja., Hivonen M., Kejnanen T.A., Vepsalajnen J., Alhonen L., Homutov A.R., Kochetkov S.N. Reguljacija metabolizma spermina i spermidina proizvodnymi gidroksilamina// Uspehi biologicheskoj himii. – 2013 – 53- S.121-148.
- Bellґe N. A. V., Dalmolin G.D., Fonini G.,. Rubin M. A., Rocha J.B. T.Polyamines reduces lipid peroxidation induced by different pro-oxidant agents// Brain Research. 2004 - 1008. - N2. – P. 245–251.
- Clarkson A.N. Neuroprotective effects of spermine following hypoxic-ischemic-induced brain damage: a mechanistic study /FASEB Journal . 2004 – 18 - N10 – P.1114-1116.
- Dong H, Wang S, Zhang Z, Yu A, Liu Z. The effect of mitochondrial calcium uniporter opener spermine on diazoxide against focal cerebral ischemia--reperfusion injury in rats// J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2014. - 23. – N.2. – P.303-309.
- Igarashi K., Kashiwagi K. Use of polyamine metabolites as markers for stroke and renal failure // Methods Mol. Biol - 2011- 720 – P.395-408.
- Igarashi K., Kashiwagi K. Protein-conjugated acrolein as a biochemical marker of brain infarction// Mol Nutr Food Res. – 2011 - 55. - N9. – P.1332-1341.
- Li J., Doyle K.M., Tatlisumak T. Polyamines in the Brain: Distribution, Biological Interactions, and their Potential Therapeutic Role in Brain Ischaemia// Current Medicinal Chemistry. 2007. – 14. - N17 – P.1807-1813.
- Nakamura M., T. Uemura, R. Saiki e.a.,Toxic acrolein production due to Ca2+ influx by the NMDA receptor during stroke// Atherosclerosis. – 2016. - 244. – P.131–137.
- Park M.H., Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnostic markers of human diseases// Biomol Ther (Seoul).- 2013 – 21.—N1. – P. 1-9.
- Pegg A.E. Regulation of ornithine decarboxylase// J Biol Chem. – 2006. - 281- N21. – P.14529-14532.
- Pegg A.E. Toxicity of polyamines and their metabolic products// Chem. Res. Toxicol. – 2013. – 26. - N12. – P.1782-1800.
- Saiki R., Nishimura K., Ishii I., Omura T., Okuyama S., Kashiwagi K., Igarashi K. Intense correlation between brain infarction and protein-conjugated acrolein// Stroke. – 2009. – 40. – N10. - P.3356-3361.
- Shirhan M.D., Moochhala S.M., Ng P.-Y. “Spermine reduces infarction and neurological deficit following a rat model of middle cerebral artery occlusion: a magnetic resonance imaging study// Neuroscience. – 2004. – 124. - N2. – P.299–304,
- Shin T.H., Phukan G., Shim J.S., Nguyen D.-T., Kim Y., Oh-Lee J.D., Lee H.-S., Paik M.J., Lee G. Restoration of polyamine metabolic patterns in In Vivo and In Vitro model of ischemic stroke following human mesenchymal stem cell treatment// Hindawi publishing corporation stem cells international. – 2016. - Article ID 4612531, 11 pages http://dx.doi.org/10.1155/2016/4612531
- Tomitori H, Usui T, Saeki N, Ueda S, Kase H, Nishimura K, Kashiwagi K, Igarashi K. Polyamine oxidase and acrolein as novel biochemical markers for diagnosis of cerebral stroke// Stroke. – 2005. – 36. - P.2609 –2613.
- Uemura, T., Watanabe, K., Ishibashi, M., Saiki, R., Kuni, K., Nishimura, K., Toida, T., Kashiwagi, K., Igarashi, K.: Aggravation of brain infarction through an increase in acrolein production and a decrease in glutathione with aging// Biochem.Biophys. Res. Commun. – 2016. – 473. – P.630-635.
- Wood P.L., Khan M.A., Moskal J.R., Todd K.G., Tanay V.A.M.I., Baker G.Aldehyde load in ischemia–reperfusion brain injury: neuroprotection by neutralization of reactive aldehydes with phenelzine// Brain research. -2006. – 1122. – P.1 8 4–1 9 0.
- Yoshida M., Tomitori H., Machi Y., Katagiri D., Ueda S., Horiguchi K., Kobayashi E., Saeki N., Nishimura K., Ishii I., Kashiwagi K., Igarashi K. Acrolein, IL-6 and CRP as markers of silent brain infarction//. Atherosclerosis – 2009. – 203. - N2. - P.557-562.
Библиографическая ссылка
Маклецова М. Г., Федорова Т. Н., Двойственная роль полиаминов при ишемии головного мозга – нейротоксичность и нейропротекция // «Живые и биокосные системы». – 2016. – № 17; URL: http://www.jbks.ru/archive/issue-17/article-2